Επιδημιολογία-αιτιολογικοί παράγοντες νόσου κινητικού νευρώνα

Σ.Ι. Μπαλογιάννης

Βραχεία ιστορική ανασκόπησις

Η νόσος του κινητικού νευρώνος αποτελεί την τραγικοτέραν έκφρασιν νευρολογικής νόσου, η οποία οδηγεί σταδιακώς τους πάσχοντας, εν πλήρει συνειδήσει εις τον λειτουργικόν ακρωτηριασμόν των και εν τέλει εις τον θάνατον. Παρά το γεγονός ότι υφίστανται ενδείξεις ότι η νόσος ήτο γνωστή ως κλινική οντότης ήδη από της εποχής των αλεξανδρινών ιατρών, εν τούτοις η πρώτη περιγραφή αυτής ανάγεται εις τον αran το 1850. Περιπτώσεις, αi οποίαι κλινικώς έφερον τα χαρακτηριστικά της νόσου του κινητικού νευρώνος περιέγραψεν εις το βιβλίον του ο Duchenne (1855) υπό τον τίτλον “L’ Εlectrisation Localise”. Οι Charcot και Marie tο 1885 εμελέτησαν διεξοδικώς και περιέγραψαν περιπτώσεις ασθενών, οι οποίοι ενεφάνιζον αφ’ ενός μεν μυϊκάς ατροφίας αφ’ ετέρου δε ζωηρότητα των τενοντίων αντανακλάσεων και η κλινική πορεία αυτών, διηνεκώς επιβαρυνομένη, προσελάμβανεν την τραγικότητα της πλήρους κινητικής αδυναμίας και καθηλώσεως.

Επιδημιολογία της νόσου

Αι κατά τας τελευταίας δεκαετίας γενόμενοι επιδημιολογικοί μελέται της νόσου, εν συνδυασμώ προς αντιστοίχους μελετάς εις τον χώρον της γενετικής επέτρεψαν να επιτευχθή ο καθορισμός του περιγράμματος της νόσου εν σχέσει προς τον χώρον της οικογενείας, της κοινότητος, των επί μέρους χω ρών, των επί μέρους γεωγραφικών παραμέτρων και να καθορισθή, υπό ευρείαν έννοιαν, η κατανομή της νόσου εις τας διαφόρους γεωγραφικός πε-ριοχάς, εις παγκόσμιον επίπεδον. Ούτω, υπό την ευρείαν έννοιαν, η κατ’ έτος συχνότης της νόσου κυμαίνεται μεταξύ 0.8-2.6 πασχόντων ανά 100.000 χιλιάδας πληθυσμού και η ετησία θνησιμότης εκ της νόσου κυμαίνε ται κατ’ αναλογίαν μεταξύ 0,9 και 2,8 απωλειών ανά 100.000 πληθυσμού (Βelsh 1996).
Υπάρχουν σαφείς ενδείξεις ότι η συχνότης της νόσου αυξάνεται συν τω χρόνω εις σημείον ώστε, σταδιακώς αύτη να αποτελή εν μείζον νοσολογικόν πρόβλημα εις τον χώρον των νευρολογικών παθήσεων. Ούτως, εις το Rochester της Μinnesota, διεπιστώθη ότι επί 50 συνεχή έτη η νόσος αυξάνε ται κατά 3 περιστατικά ανά 100.000 πληθυσμού ανά έτος επί των ανδρών και κατά 2 περιστατικά αντιστοίχως επί των γυναικών (Juergems συνεργ. 1980).
Εις τας ΗΠΑ η ετήσια θνησιμότης εκ της νόσου ηυξήθη εντός τριάκοντα ετών ανελθούσα εκ 0,7 θανάτων ανά 100.000 πληθυσμού το 1949 εις 1,1 αντιστοίχως το 1977 (Κurtzke & Kurland 1983). Εις νεωτέραν μελέτην εις την αυτήν χωράν διεπιστώθη, ότι η θνησιμότης ηυξήθη ήδη περαιτέρω κατά την περίοδον 1962-1984. Η υψηλότερα θνησιμότης παρετηρήθη εις την ηλικίαν των 65-74 ετών και αύτη ήτο μεγαλύτερα εν μέσω του λευκού πληθυσμού. Εν μέσω των μη λευκών, η υψηλότερα θνησιμότης παρετηρήθη κατά την η λικίαν των 55-64 ετών, ήτοι μίαν δεκαετίαν ενωρίτερον, εν σχέσει προς τους λευκούς. Εις αμφότερους, λευκούς και μη λευκούς, η θνησιμότης επί των αν δρών είναι διπλασία εν σχέσει προς την επί των γυναικών (Lilienfeld και συ νεργ. 1990).
Η μέση διάρκεια της νόσου είναι μάλλον βραχεία κυμαινόμενη μεταξύ δύο και τεσσάρων ετών. Εν τούτοις έχει παρατηρηθή ότι 19-39% των πα σχόντων δύνανται να επιβιώσουν μέχρι το πέμπτον, από της ενάρξεως της ασθενείας έτος, ενώ 8-22% δύνανται να επιβιώσουν μέχρι της δεκαετίας (Kristensen & Melgaard 1977).

Αιτιοπαθογένεια της νόσου

Επί τη βάσει των επιδημιολογικών και των γενετικών παραμέτρων, η πλα γία μυατροφική σκλήρυνσις δύναται να διακριθή εις τρεις επί μέρους τύπους (α) τη συνήθη μορφήν, η οποία είναι κατά κανόνα σποραδική, αναφερομένη εις τας 80% των περιπτώσεων, (β) την οικογενή μορφήν, η οποία είναι κλη ρονομικού χαρακτήρας και (γ) την μορφήν την απαντωμένην εις τον Δυτικόν Ειρηνικόν, εμφανιζομένην συνήθως εν συνδυασμώ προς άνοιαν και παρκινσωνισμόν(Ηirano και συνεργ. 1961).

Ως προκύπτει εκ της επιδημιολογικής αναλύσεως, υφίστανται πολλοί ο μοιότητες και πολλαί διαφοραί μεταξύ της σποραδικής μορφής και πον κληρονομικοοικογενών μορφών. Ούτως, η ηλικία ενάρξεως των οικογενών μορ φών είναι μικρότερα εν σχέσει προς τας σποραδικός τοιαύτας, κυμαινόμενη μεταξύ 45 και 52 ετών, διαφορά ως προς την συχνότητα της νόσου δεν υφί στανται μεταξύ των δυο φύλων. Υφίσταται εκ παραλλήλου η γνώμη, ότι αϊ κληρονομικαί μορφαί χαρακτηρίζονται από την μείζονα μυικήν ατροφίαν των κάτω άκρων, εν σχέσει προς τας σποραδικάς μορφάς και ότι παρουσιάζουν μεγαλυτέραν κλινικήν ετερογένειαν εν σχέσει προς αυτάς, εκφραζόμενη α κόμη και επί μελών της αυτής οικογενείας (Strong και συνεργ. 1991)

α. Η σποραδική μορφή της πλαγίας μυατροφικής σκληρήνσεως

Η σποραδική μορφή, η οποία αποτελεί την συνηθεστέραν μορφήν είναι δυνατόν να εμφανισθή (α) ως προσβολή του ανωτέρου και του κατωτέρου κινητικού νευρώνος συγχρόνως και ομοτίμως, παριστώσα την τυπικοτέραν μορφήν της πλαγίας μυατροφικής σκληρύνσεως, (β) ως κατά κύριον λόγον, προσβολή του ανωτέρου κινητικού νευρώνος, παριστώσα την πρωτογενή πλαγίαν σκλήρυνσιν, (γ) ως κατά κυριον λόγον, προσβολή του κατωτέρου κινητικού νευρώνος, υπό την προμηκικήν, την νωτιαίαν και την μικτήν μορφήν.

Η αιτιοπαθογένεια της σποραδικής μορφής δεν είναι σαφής. Ενοχοποιή-θησαν κατά το παρελθόν πολλοί παράγοντες ως είναι:

1. Αι ιώσεις, αϊ οποίαι έχουν τροπισμόν προς τους κινητικούς νευρώνας του νευρικού συστήματος, ως είναι ο ιός της πολιομυελίτιδας. Εις μίαν μόνον περίπτωσιν πάχοντος εκ πλαγίας, μυατροφικής σκληρύνσεως διεπιστώθη mRNA το οποίον είχεν ακολουθίας, ανάλογους προς τας του ιού της πο λιομυελίτιδας. Εν τούτοις, ανάλογους ακολουθίας εις mRNA δύναται τις να παρατήρηση και επί υγιών ατόμων, με αποτέλεσμα το εύρημα της εν λόγω περιπτώσεως, να στερήται ιδιαιτέρας βαρύτητας (Brahic και συνεργ. 1985).

2. Αι τοξικώσεις εκ βαρέων μετάλλων, ως είναι το αργύλιον ή ο μόλυβδος, χωρίς βεβαίως να υφίστανται σαφείς αποδείξεις επ’ αυτού. Εμμέσως συσχετίζεται το γεγονός, ότι έχει παρατηρηθή, επί τοξικώσεως δια μολύβδου, κι νητική νευροπάθεια και ενίοτε μυελοπάθεια. Εν τούτοις ο έλεγχος των επι πέδων μολύβδου εις το αίμα και το εγκεφαλονωτιαίον υγρόν των πασχόντων, δεν κατέδειξεν ουσιαστικήν συνάρτησιν της παρουσίας του μο λύβδου μετά της πλαγίας μυατροφικής σκληρύνσεως (Manton & Cook 1979).
Επί του αργυρίου γνωστή είναι η τοξική επίπτωσις αυτού επί των νευρι κών κυττάρων και αϊ εκφυλιστικοί αλλοιώσεις, τας οποίας δύναται να προκα-λέση επ’ αυτών, αϊ οποίαι ενίοτε προσλαμβάνουν μορφολογικόν χαρακτήρα ευρείας εκφυλιστικής διαταραχής, αναλόγου προς την παρατηρουμένην επί της νόσου του Alzheimer (Μπαλογιάννης 1988). Επί ιστοκαλλιεργειών των σ κινητικών νευρώνων του νωτιαίου μυελού διεπιστώθη, ότι η προσθήκη αργυρλίου εις το θρεπτικόν υλικόν αυτών συνέβαλεν εις την πρόκλησιν φολογικών και νευροχημικών αλλοιώσεων εις το κυτταροσκελετικόν σύστη μα αυτών και ειδικώτερον εις την βιοσύνθεσιν των νευροινιδίων (Strong και συνεργ. 1990). Εν γένει, ο ρόλος τον οποίον δύναται να διαδραματίση το αργύλιον εις την παθογένειαν της πλαγίας μυατροφικής σκληρύνσεως συζη τάται κυρίως εν σχέσει προς την ενδημικήν μορφήν αυτής εις τας εστίας της νόσου εις τον Δυτικόν Ειρηνικόν (Perl. 1982).

3. Αι ανοσοβιολογικοί αντιδράσεις, αϊ οποίαι δύνανται, εις πειραματικόν επίπεδον, να προκαλέσουν εκφύλισιν των σωματοκινητικών κυττάρων των προσθίων κεράτων του νωτιαίου μυελού (Appel και συνεργ. 1994). Διεπιστώ θη επιπροσθέτως, ότι είναι δυνατόν να φέρωνται ανοσοσφαιρίναι δια της α ντιδρόμου αξονοπλασματικής ροής εκ της περιφερείας προς το κυτταρικόν σώμα των κινητικών νευρώνων των προσθίων κεράτων, με αποτέλεσμα την πρόκλησιν της σταδιακής εκφυλίσεως αυτών (Fabian 1988). Εκ παραλλήλου διεπιστώθη, ότι πάσχοντες εκ της πλαγίας μυατροφικής σκληρύνσεως φέ ρουν αντισώματα προς τους δίαυλους ασβεστίου τύπου L, επί της μεμβρά νης των μυϊκών ινών, γεγονός το οποίον δίδει ιδιαιτέραν ευρύτητα εις το ό λον φάσμα των ανοσοβιολογικών αντιδράσεων εις την εν λόγω νόσον (Uchitel και συνεργ. 1992).

4. Η επίδρασις των διεγειρόντων αμινοξέων και ιδίως του γλουταμινικου οξέος επί των κινητικών νευρώνων δύναται να συνεπάγεται την σταδιακήν εκφύλισιν αυτών, .υπό την έννοιαν της νευροτοξικότητας εξ υπερεργείας (Choi 1998).
Είναι γνωστόν ότι υφίστανται υποδοχείς των διεγειρόντων αμινοξέων επί των σωματοκινητικών κυττάρων tgjv προσθίων κεράτων του νωτιαίου μυελού και επί των κυττάρων των κινητικών πυρήνων του εγκεφαλικού στε λέχους. Οι υποδοχείς ούτοι, χαρακτηριζόμενοι ως ιοντοτρόποι και μεταβο-τρόποι, συμμετέχουν οι μεν πρώτοι, κατά τρόπον άμεσον, οι δε δεύτεροι, κα τά τρόπον έμμεσον, δια της ενεργοποιήσεως των δευτέρων αγγελιοφόρων του μετασυναπτικου συντελεστού, εις την αγωγήν προαγωγικων ώσεων. η μεγάλης συχνότης των οποίων και η ικανή διάρκεια αυτών συνεπάγεται την ηυξημένην είσοδον ασβεστίου εις το νευρικόν κυτταρον και την κατ’ επέκτα σιν ενεργοποίησιν πρωτεϊνικών συστημάτων, τα οποία δρουν καταλυτικως επί της κατατμήσεως των μεμβρανικών στοιχείου των οργανυλλίων αυτών (Μπαλογιάννης 1996)

5. Η χρονιά επίδρασις νευροτοξινών, αϊ οποίαι υπάρχουν εις τας διαφόρους τροφός, ως είναι η β-Ν-μεθυλαμινο-ί-αλατίνη (ΒΜΑΑ), η οποία υπάρχει εις το Cycas Circinalis (Spencer 1987) και αϊ νευροτοξίναι του είδους Lathyrus sativus, προκαλούσαι τον νευρολαθουρισμόν, γνωστόν ήδη εκ των Ιπποκράτειων συλλογών. Η πειραματική εμφάνισις νευροπαθλογικών αλλοιώσεων εις ανθρωποειδή του είδους Rhesus, επί υποβολής αυτών εις δίαιαταν δια διαφόρων μορφών του είδους Cycas Circinalis, δίδουν ιδιαιτέραν βαρύτητα εις τον ρόλον, τον οποίον διαδραματίζουν αϊ εξωγενείς νευροτοξίναι εις την παθογένειαν της πλαγίας μυατροφικής σκληρύνσεως (Dastur και συνεργ. 1990).

6. Η ελάττωσις της καλβινδένης, εντός των κινητικών νευρώνων, μίας πρωτείνης, η οποία συνδέεται μετά του ασβεστίου, η παρουσία της οποίας ελαττώνει σημαντικώς τους κινδύνους της νευροτοξικότητος εξ υπερεργεί ας, κατά την οποίαν εισέρχονται αφθόνως ιόντα ασβεστίου δια των διαύλων αυτού, μη δυνάμενα να εγκλωβισθούν εις τας δεξαμενάς του λείου ενδοπλασματικού δικτύου και εις τας ακρολοφίας των μιτοχονδρίων.

7. Η διαταραχή εις την σύνθεσιν των πρωτεϊνών της συσκευής του Golgi (Conatas & Metzitis 1989). Εις εκτεταμένην μελέτην επί της συσκευής του Golgi εις την πλαγίαν μυοτροφικήν σκλήρυνσιν, διεπιστώθη υπό του Γόνατα και του Μουρελάτου, ότι το εμβαδόν των δεξαμενών της συσκευής του Golgi είναι μικρότερον επί των πασχόντων, εν σχέσει προς το των μαρτύρων της αυτής ηλικίας

8. Η ανεπάρκεια των νευροτρόφων παραγόντων να διατηρήσουν εις ικα νήν λειτουργικότητα τους κινητικούς νευρώνας του νευρικού συστήματος. Εκ των εν λόγω παραγόντων, ιδιαιτέραν βαρύτητα, δια την πλαγίαν μυατροφικήν σκλήρυνσιν, έχουν κυρίως οι BDNF, CNTF και ο παράγων ο ομοιάζων προς την ινσουλίνην (IGF-J). Υποδοχείς των εν λόγω νευροτρόφων παραγό ντων υφίστανται επί της κυτταρικής επιφανείας των σωματοκινητικών κυττάρων των προσθίων κεράτων, καθώς και επί των κινητικών νευρώνων της πρόσθιας κεντρικής έλικος του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων (Μπαλογιάννης 1996). Οι πλείστοι των εν λόγω υποδοχέων συνίστανται εκ της πρωτείνης Ρ140 ή εκ του υποδοχέως της τυροσινικής κινάσης (trk A, trkB, trkC). Ανεπάρκεια των νευροτρόφων παραγόντων ή των υποδοχέων αυτών επί των κινητικών νευρώνων ευλόγως θα ηδυνατο να προκαλέση την νόσον του κινητικού νευρώνος.

Εκ των λοιπών νευροτροφινών αμεσωτέραν σύνδεσιν προς τους α σώμα τοκινητικούς νευρώνας των προσθίων κεράτων του νωτιαίου μυελού έχει η νευροτροφίνη 4, η οποία υφίσταται ενδοκυττάρωσιν εκ των νευρικών απολήξεων εις το επίπεδον της νευρομυικής συνάψεως και εν συνεχεία φέρεται δια της αντιδρόμου αξονοπλασματικής ροής προς το σώμα των εν λόγω κυττάρων, δρώσα θετικώς επί της πρωτεινοσυνθέσεως αυτών.

Παράγοντες κινδύνου δια την σποραδικήν μορφήν της πλαγίας μυατροφικής σκληρύνσεως

Παράγοντες κινδύνου περιεγράφησαν εν εκτάσει, χωρίς να καταστή εμφανής ο ρόλος ενός εκάστου εξ αυτών. Ούτω εθεωρήθησαν, ως παράγοντες κινδύνου, η ηλεκτροπληξία, η ενασχόλησις με τον αθλητισμόν, η εκτροφή οικόσιτων ζωών, η ενασχόλησις με την βυρσοδεψίαν και την εριουργίαν, αϊ κατ’ επανάληψιν κρανιοεγκεφαλικαί κακώσεις, η πλημμελής σίτισις, η έλλειψις βιταμίνης Ε, η χρήσις καπνού και αιθυλικής αλκοόλης, η χαμηλή περιεκτικότης του ύδατος εις αοβέστιον και μαγνήσιον και έτεροι παράγοντες, συνεχώς προστιθέμενοι εις τον πίνακα των εξωγενών συντελεστών της νόσου. Τα τελευταία κρούσματα της νόσου επί αθλητών γνωστών δια τας υψηλάς επιδόσεις των, ως οι Lou Gehring, Matt Hazeltine και Ezzard Charles, έδωσαν ιδιαιτέραν έμφασιν εις την επίπονον σωματικήν άσκησιν, ως παράγοντος κινδύνου δια την νόσον, εις σημείον ώστε να δικαιώνεται σταδιακώς η προορατική δήλωσις του Critchley το 1962, λέγοντος ότι “Ουδέν ε\έχθη δια τον ενδεχόμεον ρόλον του αθλητισμού εις την παθογένειαν της νόσου του κινητικού νευρώνος. exoj τηνδυσάρεστοναίσθησιν, ότι η επίπονος και όχι απαραίτητος μυϊκή άσκησις κατά το παρελθόν είναι δυνατόν να συνδέεται αργότερον με την ανάπτυξιν της νόσου του κινητικού νευρώνος, εις σημαντι-κόν αριθμόν περιπτώσεων”. Εν τούτοις η πρόσφατος επιδημιολογική ανάλυσις 174 περιπτώσεων πασχόντων εκ πλαγίας μυατροφικής σκληρύνσεως και 348 μαρτύρων, δεν εθεμελίθ3σεν ιδιαιτέραν συσχέτισιν του αθλητισμού με την νόσον του κινητικού νευρώνος (Langstreth και συνεργ. 1998).

β. Η οικογενής κληρονομική μορφή της πλαγίας μυοατροφικής σκληρύνσεως

Λεπτομερείς επιδημιολογικαι μελέται, με εκτενή ανάλυσιν του κληρονομικού υποβάθρου των πασχόντων από πλαγία μυατροφικήν σκλήρυνσιν, καταδεικνύουν ότι 5-10% των πασχόντων έχουν κληρονομικήν τίνα επιβάρυνσιν, η οποία συνήθως μεταδίδεται δια του αυτοσωματικού επικρατούντος χαρακτήρος.

Εκ των κληρονομικών οικογενών μορφών της νόσου, αϊ γενετικοί μελέται κατέδειξαν την ακόλουθον γενετικήν επιβάρυνσιν:

1. Η οικογενής πλαγία μυατροφική σκλήρυνσις, εις την οποίαν μετέχουν αμφότεροι οι κινητικοί νευρώνες αρχικός και τελικός, φαίνεται ότι συνδέεται μετά της 21q θέσεως, η οποία είναι υπεύθυνος δια την σύνθεσιν της υπερ-ξειδικής δισμουτάσης, ωρισμέναι δε μορφαί αυτής μετά της 22q θέσεως, η οποία συνδέεται με την σύνθεσιν της βαρείας υπομονάδος των νευρικών ινιδίων

2. Η οικογενής νόσος του κατωτέρου κινητικού νευρώνας, τόσον η βρεφική μορφή (τύπος 1 ή νόσος των Werdning-Hoffmann), όσον και η παιδική μορφή (τύπος II) και η νεανική μορφή (τύπος III ή νόσος των Kulgeberg-Welander) συνδέονται μετά της θέσεως 5q, η οποία είναι υπεύθυνος δια την επιβίωσιν των κινητικο’ν νευρώνων και τον αποπτωτικόν θάνατον αυτών.

3. Η φυλοσύνδετος μορφή της νωτιοπρομηκικής μυϊκής ατροφίας συνδέεται μετά της Xq θέσεως, η οποία έχει άμεσον σχέσιν με την παραγωγήν αντισωμάτων προς τους υποδοχείς των ανδρογόνων επί των σωματοκινητικών κυττάρων των προσθίων κεράτων του νωτιαίου μυελού και των κινητικών πυρήνων του εγκεφαλικού στελέχους.
Η ουσιώδης μοριακή διαταραχή εις την εν λόγω μορφήν, η οποία φέρεται ως σύνδρομον Kennedy, συνίσταται εις την σύνθεσιν πολυγλουταμινών, εν τω πλαισίω του μορίου των υποδοχέων των ανδρογόνων, αϊ οποίαι καθιστούν ανεπαρκή την λειτουργικότητα των εν λόγω υποδοχέων. Αι πολυγλουταμίναι παράγονται υπό των συνεχών επαναλήψεων του τρινουκλεοτιδίου CAG, εις το πρώτον εξόνιον το οποίον κωδικοποιεί την σύνθεσιν των υποδοχέων των ανδρογόνων (La Spada 1991).

4. Η οικογενής σπαστική παραπάρεσις, οφειλομένη εις εκφύλισιν του ανωτέρου κινητικού νευρώνος, συνδέεται μεν κατά τον αυτοσωματικόν επικρατούντα χαρακτήρα μετά των 2ρ, 14q, 15q θέσεων, κατά των αυτοσωματικόν δε υπολειπόμενον χαρακτήρα αυτής μετά της 8ρ θέσεως, κατά δε τον φυλοσύνδετον χαρακτήρα μετά της Xq 22 θέσεως, της συνδεόμενης με την σύνθεσιν της πρωτεολιπιδικής πρωτείνης.

Εις ευρείαν ανάλυσιν των οικογενών κληρονομικών μορφών της πλαγίας μυατροφικής σκληρύνσεως, κατέστη αντιληπτόν ότι περί τας 205 των περί πτώσεων συνδέονται με μεταλλάξεις, αϊ οποίαι έχουν επίπτωσιν επί της συνθέσεως της κυτταροδιαλυτής μορφής της υπεροξειδικής δισμουτάσης, της συνδεόμενης με τον Cu/Zn, χαρακτηριζόμενης ως SOD1 (Rosen και συνεργ. 1993). Το εν λόγω ένζυμον είναι κατ’ ουσίαν μεταλλοπρωτεινη 32kb, η οποία κωδικοποιείται υπό πέντε εξονίων υπό του υπευθύνου γονιδίου. Αύτη λειτουργεί ως ομοδιμερής ένωσις, συνισταμένη εκ δύο πρωτεϊνών, εκάστη των οποίων συγκροτείται εκ 53 αμινοξέων. Διαδραματίζει αύτη πρωτεύοντα ρό-λον εις την μετατροπήν του υπεροξειδικού ανιόντος εις υπεροξείδιον του υδρογόνου, το οποίον εν συνεχεία, τη βοήθεια της καταλάσης ή της γλουτα-θειονικής υπεροξειδάσης, μεταπίπτει εις ύδωρ (Fridovich 1986). Ούτω το εν λόγω ένζυμον διαδραματίζει ουσιώδη ρόλον εις την αποφυγήν σχηματισμού ελευθέρων ριζών οξυγόνου, των οποίων η τοξική επίδρασις επί των νευρικών κυττάρων, συναρτήσει της εισόδου του ασβεστίου, είναι σαφής (Μπα-λογιάννης 1995).
Υπό του Sapp και συνεργ. (1995) περιεγράφησαν περί τας 50 μεταλλάξεις, αϊ οποίαι συνδέονται με την συνθεσιν της SOD1. Αι επιπτώσεις εκ των διαφόρων μεταλλάξεων δεν είναι πάντοτε αϊ αυταί. Άλλοτε μεν τίνες εκ των μεταλλάξεων έχουν ως αποτέλεσμα την πλήρη έλλειψιν της συνθέσεως της SOD 1, της νόσου εμφανιζόμενης υπό βαρείαν μορφήν και εχούσης ταχείαν επιδείνωσιν, άλλοτε δε την ελαφράν ανεπάρκειαν της συνθέσεως της SOD1, με αποτέλεσμα την όψιμον εμφάνισιν της νόσου και την βραδείαν πορείαν αυτής.
Επί των πασχόντων εξ οικογενούς πλαγίας μυατροφικής σκληρύνσεως, έχει παρατηρηθεί ελάττωσις της δραστηριότητος της υπεροξειδικής δισμουτάσης τύπου Ι, εις τα ερυθρά αιμοσφαίρια και τους λεμφοβλάστας, γεγονός το οποίον δεν περιεγράφη αντιστοίχως εις τους πάσχοντας εκ σποραδικής μορφής (Bowling και συνεργ. 1993).
Επί των σποραδικών μορφών παρετηρήθη αύξησις των πρωτεϊνικών καρ-βονυλικών ομάδων εις τον εγκέφαλον και τον νωτιαίον μυελόν, γεγονός το οποίον εκφράζει την οξειδωτικήν αλλοίωσιν των πρωτεϊνών (Shaw 1955).
Είναι ενδιαφέρον το γεγονός, ότι το μεταλλαγέν μόριον της SOD1 ασκεί κυτταροτοξικήν δράσιν επί των κινητικών νευρώνων, επί κλινικού δε επιπέδου προκαλεί επί των μυών φαινόμενα ανάλογα προς τα της πλαγίας μυατροφικής σκληρύνσεως (Garney και συνεργ. 1994). Η τοξική δράσις των μεταλλαγεισών μορφών της SOD1 δεν δύναται πλήρως να ερμηνευθή.
Υφίστανται ενδείξεις, ότι αύται προάγουν την σύνδεσιν με νιτρώδη των μορίων της τυροσίνης και ενώσεων, αϊ οποίαι περιέχουν τυροσίνην, επιτείνο-ντα ούτω την κυτταρικήν απόπτωσιν (Ischiropoulos και συνεργ. 1992). Ίσως η τοξική δράσις των μεταλλαγεισών μορφών της SOD1, οφείλεται εις το γεγονός, ότι αύται κατατιθέμενοι εντός του νευρικού κυττάρου παρεμβαίνουν εις την ανακύκλωσιν των πρωτεϊνών της κυτταρικής μεμβράνης.

γ. Η ενδημική μορφή της πλαγίας μυατροφικής σκληρύνσεως
Παρά το γεγονός, ότι εστίαι ηυξημένης συχνότητας πλαγίας μυατροφικής σκληρύνσεως είναι δυνατόν να παρατηρηθούν εις πολλάς περιοχάς της γης, όπως εις τον δήμον Olmsted του Rochester της Minnesota και εις την Νότιον Καλιφόρνιαν, αληθείς ενδημικοί εστίαι ανευρέθησαν κυρίως εις τον Δυτικόν Ειρηνικόν και ειδικώτερον (α) εις την χερσόνησον Κϋ της νήσου Honshu της Ιαπωνίας, κατοικουμένην από Ιάπωνες (β) εις την περιοχήν Irian Jaya της Νέας Γουινέας κατοικουμένην από τις γλωσσολογικές φυλές των Auru και Jaqai και (γ) εις τας νήσους Mariana, νοτίως των φιλιππίνων και ειδικότερον εις τας κατοικουμένας υπό της φυλής των Chamorros.
Η μορφή, η οποία παρατηρείται κυρίως εις τας νήσους Guam και Rota, της αλύσου των νήσων Mariana, διαφέρει της συνήθους σποραδικής μορφής της νόσου εκ του γεγονότος, ότι συνυπάρχουν, παραλλήλως προς τα φαινόμενα της προσβολής του κινητικού νευρώνας, άνοια και εξωπυραμιδικά φαινόμενα, εις άλλοτε άλλην έκτασιν.
Διαιτητικοί παράγοντες ενοχοποιήθησαν εν εκτάσει δια την ενδημική” ταύτην μορφήν του Δυτικού Ειρηνικού, ειδικώτερον δε η προσοχή εστιάσθη επί της μεθυλαζομεθανόλης, η οποία εμπεριέχεται εις το είδος Cycas circinalis, το οποίον αποτελεί σχεδόν έδεσμα κυρίως εις τον φυτοφάγον πληθυσμόν της περιοχής, λόγω της παραδοσιακής δοξασίας, αναφερομένης και εις Κινεζικά κείμενα, ότι αυξάνει την μυικήν ισχύν (Spencer 1990). Η τοξικότης του εν λόγω παράγοντας, εκ της αυξήσεως των επιπέδων των διεγειρόντων αμινοξέων εις τον φλοιόν και τους α κινητικούς νευρώνας των προσθίων κεράτων του νωτιαίου μελού, έχει πειραματικώς παρατηρηθή και επί των ζώων.
Οι Cajdusek και συνεργ. (1990) αμφισβητούντες την σημασίαν της μεθυλαζοξυμεθανόλης δια την εκφύλισιν των κινητικών νευρώνων είτε αμέσως έπε εμμέσως, δια της αυξήσεως των επίπεδων ίου ασπαρπκου οξέος, πιστεύουν ότι η υψηλή περιεκτικότης του εδάφους εις αργυλιον και η χαμηλή περιεκτικότης του ύδατος εις ασβέστιον και μαγνήσιον αποτελούν τον κύριον αιτιολογικών παράγοντα της υπό ενδημικήν μορφήν εμφανίσεως της νόσου.

Συμπέρασμα

Εν κατακλείδι, δια μέσου της πολυσχιδούς αλλά αδιαμόρφωτου ακόμη αι-τιοπαθογενείας της νόσου, προβάλλουν έχοντες ικανήν τεκμηρίωσιν οι γενετικοί συντελεσταί, αποδειχθέντες, ως ισχύοντες εις τας οικογενείς κληρονομικάς μορφάς της νόσου και ενοχοποιούμενοι, εν μέρει, δια τας σποραδικός μορφός αυτής, εις τας οποίας φαίνεται, ότι εξωγενείς και επιγενείς παράγοντες συμβάλλουν εις την εκφύλισιν των κινητικών νευρώνων και την φθίνουσαν πορείαν των πασχόντων.
Ενδογενείς συντελεσταί, ως είναι η υπερέργεια των υποδοχέων των διεγειρόντων αμινοξέων, οφειλομένη εις την συνεχή σωματικήν καταπόνησιν δια της αθλήσεως ή του επιπόνου σωματικού έργου ή ενίοτε εις διαιτητικός συνήθειας, αϊ οποίαι ευαισθητοποιούν τους NMDA υποδοχείς των διεγειρό-ντων αμινοξέων, η αδρανοποίησις των υποδοχέων των ανδρογόνων επί της κυτταρικής μεμβράνης των σωματοκινητικών νευρώνων και η διακίνησις ανοσοσφαιρινών δια της ευθείας και της αντιδρόμου αξονοπλασματικής ροής, διαμορφώνουν μέρος του αιτιοπαθογενετικού πεδίου, επί του οποίου κινητοποιούμενοι καταλλήλως, ενεργοποιούνται οι μηχανισμοί της εκφυλίσεως ή του αποπτωτικου θανάτου των κινητικών νευρώνων.
Ο καταλυτικός ρόλος των ελευθέρων ριζών οξυγόνου και των ενζύμων, τα οποία υπεισέρχονται εις την αντιρρόπησιν του σχηματισμού αυτών ή εις την ταχείαν αδρανοποίησιν αυτών, αποτελεί την κατακλείδα των παθογενε-τικών διεργασιών, δια την κορυφωσιν των οποίων, τα μιτοχονδριοακά συμπλέγματα της αναπνευστικής αλύσου, οι δίαυλοι των ιόντων του ασβεστίου, αϊ συνδεόμενοι μετά του ασβεστίου πρωτείναι, η ενεργοποίησις των πρωτεασών και των λιπασών, διαδραματίζουν τον ρόλον της τελικής εκβάσεως του όλου δράματος, εις κυτταρικόν επίπεδον της πλαγίας μυοατροφικής σκληρύνσεως

Βιβλιογραφία

Appel S, Smith R, Engelhard J, Stcfani E: Evidence of autoimmunity in anyotrophic lateral  solerosis. J. Neurol. Sci. 1994; 124: 14-19.
Aran  FA: Recherches sur unc maladie non encore dectite du systeme musoulaire (Atrophie musoulaire progressive): Arch: Gen.Med. 24 (1850); 172-214.
Belsh JM: Epidemiology and Historical perspcotives of ALS. In: Belsh JM,Schiffrnan   PL    (Eds)   Amyotrophic   Lateral   Sclerosis:   Diagnosis   and Management for the Clinician, Futura Publ. Armonk NY, 1996, pp.3-23.
Bowling A, Barkowski E, McKenna-Yasek D, Sapp P, Horvitz H, Beal M, Brown RH: Superoxide dismutase. Concentrations and activity in familial amyotrophic lateral sclerosis J. Neurochem 1993; 61:2322-2325.
Brahic M, Smith RA, Gibbs CJ et al. Detection of picornavirus sequencse in nervous tissue of amyotrophic lateral sclerosis and control patients. Ann. Neurol. 1985; 18;337-343.
Cajdusek DC: Cycad toxicity not the cause of high insidence amyotrophic lateral sclerosis-parkinsonism-dementia of Guam, Kii peninsula Japan, or in West New Guinea. In: Amyotrophic lateral sclerosis: concepts in pathogenesis and etiology. AJ Hudson (ed) Torondo, University of Torondo Press, 1990, pp. 317-325.
Choi DW: Glutamate toxicity and diseases of the nervous system. Neuron 1998; 1:623-634.
Critchley M: Disscussion on motor neuron disease. Proc. R. Soc. Med. 1962; 55:1032.
Dastur DK, Palekar RS, Manghani DK: Toxicity of various forms of cycas circinalis in rhesus monkeys. Pahtology of brain, spinal cord and liver. In: Rose FC&Norris FH (Eds) Amyotrophic Lateral Sclerosis, Smith Gorgon, Nishirnura, London, Niigata-Shi 1990, pp. 129-141.
Duchenne G: L’ Electrisation Localise, Paris, Bailliere; 1855.
Fabian RH: Uptake of plasma IgG, by central nervous system motor neurons; comparison of anti-neuronal and normal IgG. Neurology 1988:38:1775-1780
Fridovich I: Superoxide dismutase. Adv. Enzymol. 1986; 58:61-97.
Garney ME et al: Motor neuron degeneration in mice that express a human Cu,Zn superoxide dismutase mutation, Science 1994; 264: 1772-1775.
Gonatas N, Metzitis S:MG-160:an novel sialoglycoprotain of the medial cistemae of the Golgi apparatus. J. Bio, Chem. 1989; 264:646-653.
Hirano A, Kurland LT, Krooth RS, Lessel S: Parkinsonism-dementia complex, an epidemic disease on the islands of Guam. J Clinical features. Brain 1961; 84:642-661.
Ischiropoulos H, Zhu I, Chen J, Tsai M, Martin JC, Smith CD, Beckman JS: Peroxinitritemediated tyrosin nitration catalyzed by superoxide dismutase. Arch. Biochem. Biophys 1992:298-431-437.
Juergems SM, Kurland LT, Okasaki H, Mulder DW: ALS in Rochester,Minnesota 1925-1977. Neurology 1980; 30:463-470.
Kristensen O, Melgaard B: Motor Neuron Disease: prognosis and epidemiology. Acta Neurol, Scand, 1977; 56:299-308.
Kurtzke JF, Kurland LT: The epidemiology of neurologic disease. In: Clinical Neurology (ed) AB Baker, Chapt. 66 Philadelphia, Harper and Row 1983.
LangstrethWI, McGuire V, Koepsell TD, Wang Y, van Belle D: Risk of Amyotrophic Lateral Sclerosis and History of Physical Activity. Arch. Neurol. 1998; 55: 201-206.
La Spada Ar( Wilson EM, Lubahn DB, Harging AE, Fischbeck KH: Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nature 1991, 352: 77-79.
Lilienfeld D, Perl D, Landrigen P, Chan E, Godbold J, Harsh G, Ehland J: Increasing mortality from motor neuron disease in the United States during the past two decades. In: Rose FC&Norris FH (Eds) Amyotrophic Lateral Sclerosis, Smith Gorgon, Nishimura, London, Niigata-Shi 1990, pp. 1-5.
Manton WJ, Cook JD: Lead content of cerebrospinal fluid and other tissues in amytrophic lateral sclerosis (ALS) Neurology 1979; 29:611-612.
Μπαλογιάννης Σ: Κλινική Νευροπαθολογία, Τόμος III, θεσσαλονίκη 1988.
Μπαλογιάννης Σ: Ο ρόλος του ασβεστίου εις την ζωήν και τον θάνατον του νευρικού κυττάρου, θεσσαλονίκη 1995.
Μπαλογιάννης Σ: Οι υποδοχείς των διεγειρόντων αμινοξέων, θεσσαλονίκη 1996.
Μπαλογιάννης Σ: Νευρολογία, Τόμος Α, Εκδόσεις Πουρναρά, θεσσαλονίκη 1996, σελ. 360-371.
Perl DP, Cajdusek DC, Garruto RM, Yanagihara RT, Glbbs CJ: Intraneuronal aluminium accumulation in amyotropjic lateral sclerosis and parkinsonism dementia of Guam Science. 1982; 217: 1053-1055.
Rosen DR: Mutations in Cu/Zn superoxide dismoutase activity in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993; 62: 384-387.
Sapp P, Rosen D, Hosier B, Esteban J, McKenna-Yasek D, O’Regan J, Holvitz H, Brown RH: Identifictation of three novel mutations in the gene for Cu/Zn superoxide dismutase in patients with familial amyotrophic lateral sclerosis. Neuromusc. Dis. 1955; 5:353-357.
Shaw P, Ince P, Falcous G, Mantle D: Oxidative damage of protein in sporadic motor neuron disease spinal cord. J. Neurochem. 1955; 38:691-695.
Spencer PS: Guam ALS parkinsonism-dementia: a long-latency neurotoxic disease caused by “slow toxin 1987″ in food? Can J. Neurol Sci. 1987; 14: